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昆明植物所發現酰基間苯三酚雜萜類Nav1.5晚電流最強抑制劑

文章来源:植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室  |  发布时间:2020-08-29  |  作者:许刚  |  浏览次数:  |  【打印】 【關閉

 

  天然産物來源的藥物是新藥研發的重要源泉,擁有巨大的市場和潛力。尤其是新類型的天然産物,有可能蘊藏著新的活性與新的靶標,一直以來是天然藥物研究的重點突破方向。藤黃科植物是天然酰基間苯三酚類成分的主要來源,尤其是其中富含的多環多異戊烯基取代酰基間苯三酚類化合物(簡稱PPAP)以其特色的生源、独特的结构,成为了近年来天然产物化学研究领域的热点方向。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室许刚研究组长期从事这一类特色的天然酰基间苯三酚类化合物的研究,发现了大量的具有结构新颖活性显著的PPAP類化合物。如前期在對金絲梅(Hypericum patulum)的研究中,發現了一類異戊烯酰基化的酰基間苯三酚雜萜具有目前最強Cav3.1鈣通道天然抑制活性與激活活性。文獻調研發現,間苯三酚雜萜主要分布于桃金娘科植物中,且都具有甲基化的間苯三酚母核。研究組前期發現的這些具有異戊烯基化酰基間苯三酚母核的雜萜可以看作是不同于PPAP與桃金娘科雜萜的一類新型天然産物,並且極有可能在離子通道方面展現出有價值的藥理活性。因此,研究組進一步加大力度對金絲梅中的化學成分進行研究,以期挖掘出更多的異戊烯基化的酰基間苯三酚的雜萜類成分。 

  近期,研究組繼續與年寅研究組合作,發現了首個具有新穎骨架的異戊烯基化的酰基間苯三酚與倍半萜的雜合物Hypulatones AB具有顯著的Nav1.5晚電流(Late INa)抑制活性。其中,Hypulatone BIC50 = 0.2 μM)比陽性對照Ranolazine(治療慢性心絞痛一線藥物)強100倍(圖1);且選擇性突出,在10 μM濃度時對Cav3.1Kv1.5hERG這些心肌動作電位相關通道無顯著作用。值得指出的是,該化合物對Peak INaNav1.5的峰電流)和Late INa抑制作用的分離度大于100,促心律失常等毒副作用發生的可能較低。與Ranolazine不同,Hypulatone B的抑制作用存在飽和現象(最多只能達到80%),在抑制過多Late INa同時可以保證正常生理狀態下所需的電流,作用位點和機理獨特,值得開展深入研究。此外,Hypulatone A1 μM時表現出了與Hypulatone B類似的活性與選擇性。然而,在10 μM時這個分子對Cav3.1表現出了強烈的抑制,對Kv1.5hERG表現出了中等程度抑制。進一步對這兩個分子作用位點和調控機制的確立將爲抗心肌缺血、抗心絞痛、抗心力衰竭及抗心律失常等疾病創新藥物的設計提供新的思路和蛋白結構基礎。 

Figure 1.Hypulatone A和Hypulatone B的结构及它们对Late INa等的活性研究。A和B:Hypulatone B的抑制通道本身及Veratridine(VTD)增强的Late INa;C:Hypulatone B抑制Late INa的劑量效應關系曲線;D:化合物2在10 μM时的选择性研究;E:Hypulatone A抑制VTD增强的Late INa;F:Hypulatone A在1 μM时的选择性研究;H–J:Hypulatone A在10 μM時對Cav3.1、Kv1.5和hERG的抑制作用。 

 

  目前以上成果以“Novel Meroterpenoids from Hypericum patulum: Highly Potent Late Nav1.5 Sodium Current Inhibitors”爲題在線發表于有機化學權威期刊Organic Letter上(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02170),相关專利也已申报。中國科學院昆明植物研究所叶岩松博士,姜娜娜硕士和中國科學院昆明动物研究所杜叔宗硕士为该论文的共同第一作者。中國科學院昆明植物研究所年寅博士和许刚研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了第二届青藏高原科学考察与研究计划(2019QZKK0502),NSFC-雲南省聯合基金(U1902213),中科院東南亞生物多樣研究所(2017CASSEABRIQG003)等項目的支持。 

(責任編輯:李雪)

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